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LINFOMA PLASMABLÁSTICO. Dificil de diagnosticar, complejo de tratar

Foto del escritor: ALEJANDRO BERKOVITSALEJANDRO BERKOVITS

 



INTRODUCCIÓN


                  El linfoma plasmablástico (LPb) es un linfoma no Hodgkin agresivo de células B pero que no expresan CD20 por lo que en términos de maduración corresponden al estadio linfocitario en que el plasmoblasto (diferenciación ganglionar de linfocitos previo a transformación en plasmocito) se encuentra en camino a transformarse en el efector final de linfocito B, en donde se comienza la pérdida del CD20. Se asocia comúnmente a inmunodeficiencias incluyendo VIH, trasplante de órganos sólidos, condiciones autoinmune y raramente ocurre en individuos inmunocompetentes.

 

EPIDEMIOLOGÍA

 

El linfoma plasmablástico es una neoplasia poco común, representando menos del 3% de todos los linfomas no Hodgkin. Su epidemiología se caracteriza por:

 

- Prevalencia: Es más común en pacientes inmunocomprometidos, especialmente aquellos con infección por VIH. Sin embargo, también se ha reportado en pacientes inmunocompetentes y en aquellos con otras formas de inmunosupresión.

 

- Edad: Aunque puede ocurrir a cualquier edad, es más frecuente en adultos. La edad media al diagnóstico es de alrededor de 55 años en pacientes VIH-positivos y ligeramente mayor en pacientes VIH-negativos.

 

- Género: Existe una predilección por el sexo masculino, con una proporción hombre : mujer de aproximadamente 4:1.

 

 

Factores de riesgo:

 

 1. Infección por VIH: Es el factor de riesgo más importante. Aproximadamente el 60-70% de los casos de LPB ocurren en pacientes VIH-positivos.

  2. Inmunosupresión: Pacientes con trasplantes de órganos sólidos o con enfermedades autoinmunes que requieren terapia inmunosupresora.

  3. Edad avanzada: En pacientes VIH-negativos, la edad avanzada parece ser un factor de riesgo.

  4. Infección por VEB: Está presente en aproximadamente el 80% de los casos de LPB asociados al VIH y en el 46% de los casos no asociados al VIH.

 

 DIAGNÓSTICO

 

El LPb representa un desafío diagnóstico debido a su similitud morfológica e inmunofenotípica con otras neoplasias de células plasmáticas y linfomas de células B grandes. Su diagnóstico requiere una combinación de hallazgos clínicos, morfológicos, inmunofenotípicos y, en algunos casos, genéticos.

 

La célula de origen del LPb es el plasmablástico, un linfocito B activado que sufrió hipermutación somática y switch class de inmunoglobulina. Se cree que la infección por virus Epstein Barr (VEB) y la adquisición de reordenamientos de MYC juegan un rol en la oncogénesis. Es importante reconocer que, aunque la infección por VEB y MYC son prevalente, no son necesarios para el diagnóstico

 

Características histológicas:

- Proliferación difusa de células grandes neoplásicas que se asemejan a inmunoblastos o plasmablastos.

- Inmunofenotipo y FISH: Expresión de marcadores de células plasmáticas (como CD79a, IRF4/MUM1, BLIMP1, CD38, CD138) y ausencia o expresión débil de marcadores de células B (como CD20, PAX5) con expresión variable de CD19 y CD45. Puede existir expresión aberrante de linfocitos T como CD2, CD3, CD4 o CD8. El KI67 es > 90%. La expresión de CD10, BCL2 y BCL6 son infrecuentes y es consistente con el origen no centro germinal. El RNA que codifica el VEB (EBER) o la expresión de LMP1 está presente en u 66% de los casos. Los reordenamientos de MYC se detectan en un 60%

 

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL

-  Mieloma plasmablástico (MPb): El inmunofenotipo entre el MPb y el LPb son muy similares siendo útil para la diferenciación la presencia de EBER en las células neoplásicas para favorecer a LPb mientras que la paraproteína sérica, disfunción renal o lesiones líticas favorecen.

Linfoma primario de efusión (LE): Asociado a virus herpes 8 y con compromiso seroso casi de regla.

Linfoma difuso de células grandes B VEB+ (LDCGB VEB+): Más común en adultos mayores y expresan CD20

-Linfoma de células grandes B AKL+ (LDCGB ALK+): Este diagnóstico diferencial es complejo dado que estas células no expresan CD20 pero la expresión de AKL es positiva con t(2;5) y con EBER negativo en la mayoría de los casos

Linfoma de células grandes VH8+ (LCGB VH8+): Es un linfoma agresivo CD20 negativo que se puede ver en pacientes VIH, pero se diferencia por la restricción de cadena liviana lambda IgA o IgG, asociación con VH8 y enfermedad de Castlemann.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

TABLA 1: Diagnóstico diferencial de linfoma plasmablástico


 


PRESENTACIÓN CLÍNICA

 

El linfoma plasmablástico se caracteriza por una presentación clínica agresiva y heterogénea. Los aspectos más relevantes de su presentación clínica incluyen:

 

a) Localización:

   - Cavidad oral: Es el sitio más común de presentación, especialmente en pacientes VIH-positivos. Puede afectar encías, paladar, lengua o mucosa bucal.

   - Tracto gastrointestinal: Segunda localización más frecuente, pudiendo afectar cualquier parte desde el esófago hasta el recto.

   - Ganglios linfáticos: Menos común que en otros linfomas, pero puede ocurrir.

   - Piel: Presentación extranodal relativamente frecuente.

   - Otros sitios: Puede afectar el sistema nervioso central, huesos, tejidos blandos, pulmones, entre otros.

 

b) Síntomas:

   - Masa de crecimiento rápido en el sitio afectado.

   - Dolor o malestar local.

   - Síntomas B (fiebre, sudoración nocturna, pérdida de peso) en aproximadamente el 33% de los casos.

   - Síntomas específicos del órgano afectado (por ejemplo, disfagia en casos de afectación esofágica).

 

c) Estadificación:

   - Al momento del diagnóstico, aproximadamente el 60% de los pacientes presentan enfermedad en estadio avanzado (III o IV según la clasificación de Ann Arbor).

 

d) Características de laboratorio:

   - Anemia, trombocitopenia o leucopenia pueden estar presentes.

   - Elevación de la lactato deshidrogenasa (LDH) sérica es común.

   - Puede haber presencia de paraproteína monoclonal en suero u orina en algunos casos.

 

e) Hallazgos radiológicos:

   - La tomografía computarizada (TC) o la tomografía por emisión de positrones (PET-TC) son útiles para evaluar la extensión de la enfermedad.

   - Las lesiones suelen ser hipercaptantes en PET-TC debido a la alta tasa metabólica del tumor.

 

TRATAMIENTO

 

El tratamiento del linfoma plasmablástico es desafiante debido a su agresividad y la falta de un consenso terapéutico establecido. Las opciones de tratamiento incluyen:

 

a) Quimioterapia:

   - El esquema CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona) ha sido el más utilizado históricamente, pero se considera subóptimo debido a las altas tasas de recaída.

   - Regímenes más intensivos como:

-              EPOCH (etopósido, prednisona, vincristina, ciclofosfamida, doxorrubicina)

-              HyperCVAD (ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina, dexametasona alternando con metotrexato y citarabina) han mostrado mejores resultados.

 

   - La adición de bortezomib (inhibidor del proteasoma) a estos esquemas ha mostrado resultados prometedores en algunos estudios. Una aproximación novedosa es el V-EPOCH con bortezomib (1.3mg/m2 SC semanal o bisemanal). Si bien esta analizado en estudios retrospectivos los resultados muestran una mediana de sobrevida de 62 meses sin muertes en pacientes VIH+

 

b) Inmunoterapia:

   - El rituximab, un anticuerpo monoclonal anti-CD20, generalmente no se utiliza debido a la baja expresión de CD20 en las células del LPB.

   - Daratumumab, un anticuerpo monoclonal anti-CD38, ha mostrado resultados alentadores en casos refractarios o recidivantes.

 

c) Terapia antirretroviral:

   - En pacientes VIH-positivos, el inicio o la optimización de la terapia antirretroviral es fundamental y debe realizarse en conjunto con la quimioterapia.

 

d) Profilaxis del sistema nervioso central:

   - Debido al alto riesgo de afectación del SNC, se recomienda la profilaxis con quimioterapia intratecal o sistémica de alta dosis que atraviese la barrera hematoencefálica.

 

e) Radioterapia:

   - Puede utilizarse como terapia local en casos de enfermedad localizada o como tratamiento paliativo.

 

f) Trasplante de células madre:

   - El trasplante autólogo de células madre se ha utilizado en pacientes que logran una remisión completa, aunque su papel no está claramente establecido.

   - El trasplante alogénico se ha considerado en casos seleccionados, pero la experiencia es limitada.


Figura 1: Esquema terapéutico (opinión clínica)





 

PRONÓSTICO

 

El linfoma plasmablástico generalmente tiene un pronóstico desfavorable, caracterizado por:

 

a) Supervivencia global:

   - La mediana de supervivencia global varía entre 6 y 11 meses en la mayoría de las series.

   - La supervivencia a 5 años se estima en alrededor del 20-30%, sin embargo los nuevos esquemas terapéuticos estan abriendo nuevas perspectivas sobretodo la terapia con quimioterapia intensiva combinada con inhibidores de proteosoma y el uso de anticuerpos antiCD38.

 

b) Factores pronósticos:

   - Estado de VIH: Paradójicamente, los pacientes VIH-positivos tienden a tener un mejor pronóstico que los VIH-negativos, posiblemente debido a la respuesta a la terapia antirretroviral.

   - Estadio al diagnóstico: Los pacientes con enfermedad en estadio avanzado tienen peor pronóstico.

   - Índice Pronóstico Internacional (IPI): Un IPI alto se asocia con peores resultados.

   - Localización: La enfermedad extranodal, especialmente con afectación del SNC, tiene peor pronóstico.

   - Respuesta al tratamiento: Los pacientes que logran una remisión completa tienen mejores resultados.

   - Estado de VEB: La positividad para VEB se ha asociado con un peor pronóstico en algunos estudios.

 

c) Recaída:

   - Las recaídas son comunes y generalmente ocurren dentro del primer año después del tratamiento.

   - Las recaídas tardías (después de 2 años) son poco frecuentes.

 

d) Causas de muerte:

   - Progresión de la enfermedad

   - Complicaciones relacionadas con el tratamiento (infecciones, toxicidad)

   - En pacientes VIH-positivos, causas relacionadas con el SIDA

 

e) Estrategias para mejorar el pronóstico:

   - Diagnóstico temprano

   - Tratamiento intensivo inicial

   - Manejo óptimo de la infección por VIH en pacientes seropositivos

   - Investigación de nuevas terapias dirigidas

   - Mejora en las estrategias de soporte y manejo de complicaciones

 



En conclusión, el linfoma plasmablástico es una neoplasia agresiva con un pronóstico generalmente pobre. Sin embargo, los avances en el tratamiento con la terapia combinada (V-EPOCH , daratumumab en recaida) y el manejo de la inmunosupresión subyacente han llevado a mejoras en los resultados. La investigación continua en nuevas terapias y estrategias de manejo ofrece esperanza para mejorar el pronóstico de esta enfermedad desafiante.

 

 

Referencias:

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