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Revisemos la Evidencia. Bortezomib-len-dex como tratamiento en mieloma múltiple



Esquema de primera línea en mieloma múltiple (MM), Bortezomib, lenalidomida, dexametasona (VRd).

Este esquema es aún la primera línea de tratamiento para MM, basado en el estudio SWOG S0777, el cual no está específicamente pensado en pacientes de trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (TPH). Con un seguimiento a 84 meses, VRd fue superior a lenalidomida y dexametasona (Rd) en sobrevida libre de progresión (SLP) (41 meses y 29 meses respectivamente, p=0.003) y en sobrevida global (SG), siendo no alcanzada y 69 meses respectivamente con p=0.0114).

Intentar la mayor profundidad de repuesta en la primera línea es la mejor oportunidad en optimizar los resultados a largo plazo, siendo el esquema con tres drogas el preferido hoy en día. En caso de pacientes jóvenes candidatos a TPH (cTPH), el esquema VRd en inducción más TPH logra tasas de respuesta profunda mejorando las tasas de sobrevida. Sin embargo, en caso de pacientes no candidatos a TPH (ncTPH) en quienes los efectos adversos asociados a VRd (principalmente neuropatía y neutropenia) se debe balancear el objetivo de una respuesta profunda con una buena tolerancia y calidad de vida. Es por eso por lo que se requiere el abordaje multidisciplinario para seleccionar las terapias basadas en características clínicas.


Pacientes candidatos a trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (cTPH)

Para los pacientes cTPH, esta estrategia sigue siendo el estándar de oro con superioridad frente a los no trasplantados con sobrevida libre de progresión (SLP) a 4 años de 47m vs 35m (HR 0,69, p<0,0001), resultados del estudio IFM2009, en donde se utilizó el esquema VRd en ciclos d 21 días, con bortezomib 1,3mg/m2 días 1,4,8,11, lenalidomida 25mg días 1-14 y dexametasona 20mg los días de bortezomib. La movilización de progenitores hematopoyéticos (PH) se realizó después de 3 ciclos, con apoyo de ciclofosfamida (3gr/m2), seguido de dos ciclos de consolidación con VRd previo a la mantención con lenalidomida. La tasa de respuesta global post TPH fue de 99% con respuesta completa (RC) de 59%

El grupo del Programa Español de Tratamientos en Hematología (PETHEMA) (Blood 2019; 134:1337-45) publicó sus resultados la efectividad de inducción con VRd en el fase III que comparó Melphalan vs Busulfan y Melphalan como acondicionamiento pre TPH mostró con un esquema de inducción de bortezomib 1,3mg/m2 día 1,4,8,11, lenalidomida 25mg 1-14 y dexametasona 40mg días 1-4 y 9-12, seguido de PTH, 2 consolidaciones con VRd y mantención con lena. Las tasas de respuesta global post TPH fueron de 91% con RC de 44%. Del punto de vista de la tolerancia un 14% de los pacientes presentó neuropatía severa asociada a bortezomib requiriendo modificación de dosis.


Mejoría de la tolerancia: VRd Lite.

Esta estrategia e dosis atenuada con ciclos de 28 días utilizando bortezomib semanal (1,8,15,22) en combinación con lena 1-21 y dexametasona 40mg semanal reportó resultados similares. El estudio fase II de Okazuka et al. (Eur J Haematol 2020; 102:110-15) mostró que este esquema seguido de TPH llevó a tasas de respuesta global de 83% con muy buena respuesta parcial (MBRP) o RC de 48%, siendo llamativa la baja tasa de neuropatía grado 3 (2%)


Resumen:

  1. El VRd es esquema de inducción y consolidación razonable para pacientes cTPH

  2. TPH aún es el estándar de tratamiento en pacientes candidatos para profundizar la respuesta de inducción.

  3. Se recomienda un esquema de consolidación post TPH. El esquema ideal debe intentar llegar a las 32 dosis de bortezomib, agregando post inducción, 2 ciclos de consolidación post TPH y previo a mantención (Br J Haematol, 2019. 185(5): p. 948-951.). El uso de bortezomib bisemanal o semanal se debe ajustar dependiendo de la tolerancia siendo este último, al parecer, poseedor de un mejor perfil de seguridad sin diferencias en resultados, basados en los protocolos VRd-lite (nivel de evidencia 2A)

  4. La lenalidomida utilizada en ciclos de 21 días (14 días + 7 descanso) y 28 días (21 días + 7 descanso) son compatibles. No olvidar la disminución en el rendimiento de la recolección de progenitores hematopoyéticos con lena por lo que se recomienda realizarla 2-3 ciclos post inducción. Las drogas a utilizar dependen de protocolos locales siendo los más utilizados la ciclofosfamida y/o plerixafor como apoyo a G-CSF.

Pacientes ncTPH

Basados en el estudio SGOW previamente mencionado, VRd fue superior a Rd independiente de la edad o intento de trasplante. En este grupo VRd sigue siendo un esquema altamente efectivo, sin embargo, se debe considerar evaluación geriátrica para visualizar los riesgos asociados a los efectos adversos de la terapia (Haematologica, 2013. 98(6): p. 980-7).


VRd Lite:

No hay estudios que comparen VRd lite vs Rd en este grupo de pacientes. El estudio fase III FIRST (Blood, 2018. 131(3): p. 301-310) mostró que Rd tiene respuestas aceptables en este grupo con tasas de MBRP o superior de 86% a 3 años, con medianas de SLP y SG de 26 meses y 59 meses, respectivamente

El estudio de O´Donnell et al (Br J Haematol, 2018. 182(2): p. 222-230) evaluó VRd-lite en pacientes ncTPH. Con mediana de 73 años (65-92), los pacientes recibieron 9 ciclos de 35 días de inducción con bortezomib 1,3mg/m2 SC día 1,8,15,22, lena 15mg día 1-21 y dexametasona 20mg el día de bortezomib, seguido de 6 consolidaciones de 28 días con bortezomib 1,3mg/m2 cada 2 semanas y lena 15mg día 1-21 sin dexametasona. La tasa de MBRP o superior fue de 66% a 30 meses con mediana de SLP de 35.1 meses. Lo más llamativo fue la baja tasa reportada de neuropatía grado 3 (1%)


Resumen:

  • Utilizar las pruebas de fragilidad para recomendar la terapia. Existe el score de fragilidad de la "International Myeloma Working Group" (Blood, 2015. 125(13): p. 2068-74), ECOG o índice de comorbilidad de Charlson (Leukemia, 2020. 34(1): p. 224-233).

  • Si se selecciona VRd, podría recomendarse VRd-Lite por menor toxicidad, aunque no hay estudios que hayan comparado directamente con Rd.

  • Si paciente no está en condiciones para VRd, Rd sigue siendo una muy buena alternativa.



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