Linfoma del Manto
Se presenta de tres modalidades diferente
1. Neoplasia de células del manto in situ:
En general es un hallazgo incidental. Representa la colonización de las zonas del manto de los folículos linfoides por linfocitos B portadores de la fusión entre el gen de la inmunoglobulina y la ciclina D1 (Ig/CCND1) llevando a una sobreproducción de dicha proteína reguladora.
2. Linfoma del manto (MCL):
La molécula de fusión IgG/CCND1 resultado de la t(11;14) está presente en más del 95% de los casos de MCL. En algunas oportunidades existe sobreexpresión de ciclina D1 sin reordenamiento cromosómico basado en técnicas de FISH lo que ha permitido revelar reordenamientos crípticos con IgK t(2;11) IgK/CCND1 o t(11;22) IgL/CCND1 que permite la sobreexpresión de ciclina D1. En caso de negatividad para la expresión de ciclina D1, se han identificado reordenamientos con ciclina D2, D3 o CCNE, mecanismos alternativos de desregulación del ciclo celular. Dado que el MCL ha mejorado sus resultados en sobrevida se ha hecho más relevante la identificación de los subgrupos de alto riesgo basado en marcadores morfológicos (variedades pleomórfico o blastoide), alto índice de proliferación basado en la expresión de Ki67, la expresión y mutación de TP53.
3. MCL no nodal: Esta forma de linfoma del manto se caracteriza por compromiso de médula ósea, bazo y sangre periférica con poco o nulo compromiso adenopático, siendo en la mayoría de los casos una enfermedad asintomática y con mejor pronóstico que el linfoma del manto nodal. Del punto de vista biológico:
a. SOX-11 negativo
b. Bajo índice de proliferación basado en Ki67
c. Alta tasa de hipermutaciones somáticas (lo que es compatible con célula post
centro germinal y más diferenciada)
d. Menos alteraciones genéticas
Linfoma de células grandes B:
Es un conjunto de neoplasias B, que en general comparten ciertas características cito morfológicas como presencia de células medianas a grande con núcleo redondo u ovoide, cromatina vesicular, siendo en algunos casos la morfología con células medianas o de características blastoide. La OMS 2022, reconoce 18 entidades específicas:
1. Linfoma difuso de células grandes B no especificado (DLBCL, NOS):
Corresponde al tipo más frecuente de linfomas B de células grandes fenotípicamente maduras, siendo heterogéneo en su presentación clínica, morfología y alteraciones moleculares. Del punto de vista morfológico, inmunohistoquímico y de perfil de expresión génica, se siguen clasificando según las células de origen, aunque estudios de secuenciación génica de nueva generación ha mostrado cerca de 150 genes iniciadores recurrentemente mutados con sobreposición de mapeos genéticos con linfomas foliculares o marginales, sugiriendo transformaciones desde estos linfomas de bajo grado o vías comunes en sus fases patogénicas tempranas.
a. Linfocito B origen tipo centro germinal (GCB): Con frecuente presencia de fusión de
IgG/BCL2 por traslocación 14;18 y mutaciones genéticas relacionadas con el
desarrollo del centro germinal como EZH2, CREBBP, B2M, TNFRSF14, KMT2D,
GNA13 y MEF2B.
b. Linfocito B tipo célula activada (ABC): Deriva fenotípica y genéticamente de células
que salieron del centro germinal o de origen post centro germinal. Se caracteriza
por la dependencia de la señalización del receptor de linfocito B (BCR) y actividad
NFkB, expresión de IRF4/MUM1 y ausencia de marcadores propios del centro
germinal. Son frecuentes las mutaciones propias de la vía BCR como MYD88
(L265P), CD79b y PIM1, así como reordenamientos de BCL6 que bloquean la
diferenciación de linfocito B y mutación deleción de PRDM1/BLIMP1.
2. Linfoma de células grandes B rico en células T/histiocitos
3. Linfoma difuso de células grandes B / linfoma B de alto grado con reordenamientos en MYC y BCL2: Linfomas con presencia de reordenamientos de MYC y BCL2 simultáneo y puede estar compuesto por células grandes, intermedias o de características blastoide. Este grupo de linfomas son en general de origen centro germinal y tiene una relación patogénica con linfoma folicular y linfoma difuso de células grandes B de origen centro germinal. Dado que los linfomas de células grandes que poseen reordenamiento MYC y BCL6 son más heterogéneos y tienen un perfil genético diferente, quedan fuera de este grupo.
4. Linfoma de células grandes B ALK positivo
5. Linfoma de células grandes B con reordenamientos IRF4
6. Linfoma B de alto grado con alteraciones 11q: Conocido como linfoma “Burkitt-Like” con aberración de 11q, es una neoplasia de células B maduras altamente agresiva, negativa para reordenamiento de MYC y de morfología similar a linfoma de Burkitt (BL), con inmunofenotipo CD10+, BCL6+, BCL2- y/o con perfil de expresión génico similar a BL, con los patrones de pérdida o ganancia de brazo largo de cromosoma 11. Las pérdidas de 11q24 son más específicas de esta entidad.
7. Granulomatosis linfomatoídea
8. Linfoma difuso de células grandes B virus Epstein Barr positivo
9. Linfoma difuso de células grandes B asociado a inflamación crónica
10. Linfoma de células grandes B asociado a fibrina: Asociado a mixoma cardíaco, hematoma subdural, entre otros
11. Linfoma de células grandes B asociado a sobrecarga de volumen: Es diferente a los linfomas primarios de efusión. Es conocido como linfoma “tipo” primario de efusión o linfoma tipo primario de efusión no relacionado a virus Herpes 8. Se presenta usualmente en adultos mayores sin inmunodeficiencia y presente compromiso exclusivo de “cavidades”, principalmente pleural. Esta frecuentemente asociado con condiciones de sobrecarga de volumen como insuficiencia cardíaca, falla renal, enteropatía perdedora de proteínas y falla hepática. Las células presentan morfología de células grandes. La presencia de virus Herpes 8 es negativa, con positividad de 10-30% de los casos para Epstein Barr. El pronóstico es favorable.
12. Linfoma plasmablástico
13. Linfoma de células grandes B primario de sitios “santuario” inmunológico (inmuno-privilegiados): Linfoma B agresivos primarios del sistema nervioso central, vitreo-retinal y testículos en pacientes inmunocompetentes. Estos provienen de los santuarios inmunes creados por las estructuras anatómicas respectivas (barrera hemato-cerebral, hemato-retinal y hemato-testicular respectivamente). Es probable que linfomas primarios de la mama y piel compartan las características de los primeros descritos y que posteriormente formen parte de este grupo.
a. Clínica: Más frecuente en pacientes mayores de 60 años. En caso de los pacientes
con tumores vitreo-retinales estos pueden ocurrir con o posterior a linfoma primario
del sistema nervioso central. Los tumores testiculares pueden recaer en sistema
nervioso central o testículo contralateral. En general son agresivos y tienen mal
pronóstico.
b. Fenotipo: Inmunofenotipo de célula activada, usualmente CD10-, BCL6+, MUM1+ y
virus Epstein Barr negativo
c. Perfil mutacional: Mutaciones MYD88 y CD79b, con inactivación de complejos
mayores de histocompatibilidad I y II (evasión inmune) y de la b2 microglobulina con
la subsecuente pérdida de su expresión.
14. Linfoma de células grandes B primario cutáneo tipo pierna (leg type)
15. Linfoma de células grandes B intravascular
16. Linfoma de células grades B primario mediastínico
17. Linfoma mediastínico de zona gris: Esta entidad es una sobreposición entre linfoma de células B primario mediastínico y linfoma de Hodgkin clásico, en especial esclerosis nodular. El cambio de nombre se debe a que esta entidad es específica del mediastino y es parte un grupo biológico único con un espectro morfológico y fenotípico que va desde linfoma Hodgkin a linfoma B primario mediastínico, siendo el Zona Gris una combinación de ambos.
18. Linfoma B de alto grado, NOS: Neoplasia agresiva compuesta por linfocitos B maduros de tamaño mediano y blastoide que no encajan con otras entidades definidas. Los análisis por secuenciación génica de nueva generación muestran que es una entidad heterogénea que incluyen linfomas de células B activadas con mutación MYD88, CD79b o TBL1XR1. La mutación más frecuente es KMT2D (43%) y TP53 (30%). De manera interesante, el 54% de los perfiles de expresión génica en esta entidad son similares al linfoma doble hit pero sin los reordenamientos genéticos respectivos.
Linfoma de Burkitt (BL):
Neoplasia de células B maduras agresiva compuestas por células de mediano tamaño con fenotipo centro germinal CD10+. BCL6+, BCL2-/débil con índice de Ki67 más de 95% y fusión Ig/MyC. Los datos actuales sugieren que el linfoma de Burkitt virus Epstein Barr (VEB) positivo o negativo forma dos grupos biológicos basados en sus características moleculares. Este virus juega un rol importante en su patogénesis dado que permite al linfocito B evadir los mecanismos de apoptosis. Ambos tipos de BL compartes mutaciones que afectan vías de señalización intracelular mediadas por receptor de célula B 8BCR) y PI3K, mientras que el BL VEB positivo muestra mayores niveles de hipermutación somática con menores mutaciones en vías de apoptosis y menor frecuencia de mutaciones de genes que codifican factores de transcripción TCF3 o su represor ID3.