¿¿Cuál es el rol actual de la L-Asparaginasa en la leucemia linfoblástica aguda B en adultos?
La leucemia linfoblástica aguda B (LLA-B), con una incidencia de 1-2 en 100000 personas, tiene diversos factores pronósticos siendo la edad uno de los más importantes, con sobrevida global (SG) en la población pediátrica cercana al 90% en contraste a un 40-50% en los adultos.
Dentro de los factores que explican la diferencia de resultados entre población pediátrica y adulta, además de las comorbilidades y características citogenéticas y moleculares asociadas a pronóstico, el uso intensivo de esquemas que incluyan asparaginasa podría un factor clave en el buen pronóstico en niños. Esto ha llevado a que protocolos intensivos pediátricos sean utilizados en adultos jóvenes.
¿Qué es y cómo funciona la Asparraginasa?
La asparagina es un aminoácido no esencial (amida del ácido aspártico) que dada la estructura de su cadena lateral puede crear enlaces de hidrógeno con el esqueleto de proteínas siendo fundamentales en la formación estructuras de las hélices alfa y laminas beta de diferentes péptidos. Por otra parte provee de sitios clave para la N-glicosilación, proceso fundamental en la síntesis de glicopéptidos. La L-asparaginasa (L-Asp) es una enzima que degrada la asparagina en ácido aspártico y amonio, acción que interfiere con la síntesis proteica celular. Las células normales son capaces de sintetizar su asparagina a diferencia de las células leucémicas, quedando estas últimas sin una pieza clave para su supervivencia.
Importancia de la L-ASP
Existen tres formulaciones de asparraginasa: Nativa de E.Coli (EC-ASP), Pegilada (Pegasparraginasa y calasparraginasa) y la Erwinia asparraginasa (ER-ASP) que varían en sus farmacocinética y tolerancia.
1) Cuál es la eficacia de la L-ASP en adultos?
La evidencia en general apunta a que en en adultos jóvenes, la adición de L-ASP a protocolos intensivos de terapia permite mejorar los resultados de sobrevida libre de eventos (SLE) y sobrevida global (SG) en los pacientes con LLA-B.
Si analizamos los estudios más relevantes podemos destacar el estudio realizado por la Sociedad Nórdica de Hematología y Oncología Pediátrica (NOPHO-ALL2008) (N. Toft, 2018) el uso de pegASP en adultos jóvenes entre 18 y 45 años. . Los hallazgos iniciales mostraron que la población entre 18 y 45 años la SLE y SG a 5 años fue de 74% y 78% respectivamente aunque se reportó mayor incidencia de factores de mal pronóstico incluyendo mayor positividad en EMR post inducción. La seguridad del fármaco si fue un tema importante aunque si bien el reporte de toxicidad fue similar a la población pediátrica, los adultos jóvenes presentaron mayor tasa de de trombosis, pancreatitis y osteonecrosis.
Este mismo grupo (NOPHO) (M.B. Geyer, 2021) publicó los resultados del estudio fase II que muestra que la adición de pegASP en adultos entre 20 y 60 años (mediana de 38 años) tasas de remisión completa con o sin recuperación hematológica es de 97% con tasas de SLE y SG de 67.8 y 76.4% respectivamente. Los efectos adversos observados fueron hiperbilirrubinemia grado 3-4 en un 10% en pacientes entre 18 y 39 años y 44% entre 40 y 60 años
El estudio del grupo Estadounidense CALGB 9511 (W. Stock, 2019) utilizó pegASP (siete dosis) en adultos con LLA-B entre 17 y 39 años logrando tasa de sobrevida libre de eventos (SLE) y sobrevida global (SG) de 59% y 73% a 3 años respectivamente.
Por otra parte, el grupo PETHEMA (J.M. Ribera, 2018) publicó los resultados de su esquema con EC-ASP en adultos entre 18 y 60 años (mediana de 37.5 años) con tasas de SLE y SG a 3 años de 45% y 60% respectivamente (mortalidad en inducción de 6%).
Es interesante la discusión respecto a la edad en que la ASP es más riesgosa que beneficiosa. Esta discusión ya se planteó el año 2010 con el estudio GRAALL-205 (N. Göekbuget, 2010) que utilizó EC-ASO mostrando que al aumentar la edad disminuye la tolerancia con necesidad de disminución de dosis de quimioterapia y concomitantemente disminución de los resultados favorables, planteando la edad de 55 años con un potencial punto de corte de riesgo/beneficio. La SLE a 5 años fue de 55% en pacientes menores a 55 años versus 25.8% en mayores respectivamente.
2) ¿Qué pasa en LLA-B Phi (+)?
En este grupo existe menos evidencia clara respecto al beneficio de adición de ASP, dado que el gran beneficio esta dado por la adición de inhibidores de tirosina kinasa (TKI) , siendo el uso de ASP riesgoso dado que la hiperbilirrubinemia asociada puede requerir la interrupción del TKI, perdiendo el gran beneficio de dicha familia de fármacos.
3) ¿Qué pasa si comparamos con HyperCVAD?
Existe evidencia dispar y de baja calidad respecto a los resultados comparativos entre el régimen HyperCVAD/MA en comparación con quimioterapia intensiva con uso de ASP.
La experiencia del MD Anderson Cancer Center fue publicada en (M.E. Rytting, 2016) y comparó 106 paciente con mediana de edad de 22 años (13-39) que recibieron protocolo BFM aumentado (aBFM) en comparación con 102 pacientes de mediana de 27 años (15-40) que recibieron HyperCVAD/MA. La SG a 5 años fue de 60% con ambos protocolos, siendo de 58 y 57% en pacientes mayores a 21 años respectivamente. La toxicidad de aBFM reportada fue de 38% de hiperbilirrubinemia grado 3-4 y 41% de elevación de enzimas hepáticas grado 3-4, generando reducción de dosis de quimioterapia. La hipofibrinogenemoa due de 35% sin generar sangrados grado 3-4. Los episodios trombóticos fueron en general asociados a catéteres venosos centrales (19%). Las toxicidades que llevaron a cambios permanentes en la terapia fue osteonecrosis (9%), reacciones alérgicas severas a Peg-ASP (19%) y pancreatitis (11%). Por otro lado las infecciones grado 3-4 fueron mayores con protocolo HyperCVAD (45 vs 22% respectivamente). La mortalidad en remisión completa fue similar en ambos regímenes siendo en aBFM de un 8% (4% por mielosupresión y 4% post trasplante) y en HyperCVAD/MA de 7% (6% por mielosupresión y 1% post trasplante).
Otros estudios muestran que los resultados con BFM en población adulta jóvenes son mejores que con HyperCVAD sin embargo, al igual que el primer estudios, son análisis retrospectivos de experiencias de pocos centros. (Y. Buyukasik, 2013)
4) ¿Cuál es la toxicidad del uso de ASP?
La PegASP, actualmente más utilizada que la formula EC-ASP, tiene la ventaja de tiener una vida media mayor, menos necesidad de dosis, menor hipersensibilidad con efectividad similar. El grupo GMALL (N. Göekbuget A. B., 2010)mostró los resultados en 1225 pacientes con mediana de edad de 35 años (15-55) con dos dosis de pegASP: 1000IU/m2 (cohorte A) y 2000IU/m2 (cohorte B. Las toxicidades más reportadas grado 3-4 son:
- Aumento de las transaminasas 30%
- Hiperbilirrubinemia: 10 a 16% con dosis de 1000IU/m2 y 2000IU/m2 respectivamente
- Trombosis: 5%
- Hipersensibilidad: menor al 1%
El protocolo del grupo Inglés UKALL14 (Peg-ASP 1000IU/m2) (B. Patel, 2017)con medianas de edad de 45 años (25-65) presentó resultados poco alentadores con respecto a la toxicidad. Con una muerte en inducción de un 17.9% siendo un 8.9% acompañada de toxicidad por peg-ASP. Más de la mitad de los pacientes presentó uno o más toxicidades graves (grado 3-5) incluyendo 1/3 de hepatoxicidad, pancreatitis y reacción alérgica en un 3.3% e hemorragia intracraneana en un 1.1% entre otras
CONCLUSIÓN
La evidencia actual apoya el uso de asparaginasa en pacientes adultos jóvenes con diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda B phi(-), mostrando resultados alentadores respecto a SLE y SG, sin embargo debemos tener en cuenta que a mayor edad, los riesgos asociados a las toxicidades aumentan por lo que cada esquema debe ser decidido de acuerdo a las características del pacientes, la enfermedad y las posibilidades de soporte multidisciplinario. Es interesante la experiencia del MD Anderson respecto a los resultados similares entre el HyperCVAD y el BFM aumentado, planteando la posibilidad de utilizar dicho esquema en pacientes de mayor edad o con riesgo de mayor toxicidad por asparaginasa.
Por ultimo, creo que con la evidencia cada vez más fuerte de la efectividad de las terapias dirigidas en leucemia linfoblástica aguda como anticuerpos mono o biclonales, es o terapias celulares tipo Car-T cell, serán estas terapias las que lideren los esquemas terapéuticos en primera línea, dejando a los esquemas más tóxicos como alternativas frente recaídas más avanzadas. Nos acercamos a cambios de paradigma del tratamiento de enfermedades hematooncológicoa y es la leucemia linfoblástica aguda un modelo de esta premisa.
Referencias
B. Patel, A. K. (2017). Pegylated-asparaginase during induction therapy for adult acute lymphoblastic leukaemia: toxicity data from the UKALL14 trial. Leukemia, 58-64.
J.M. Ribera, M. M. (2018). Efficacy and safety of native versus pegylated Escherichia coli asparaginase for treatment of adults with high-risk, Philadelphia chromosome-negative acute lymphoblastic leukemia. Leukemia Lymphoma, 1634-1643.
M.B. Geyer, E. R. (2021). Pediatric-inspired chemotherapy incorporating pegaspargase is safe and results in high rates of minimal residual disease negativity in adults up to age 60 with Philadelphia chromosome-negative acute lymphoblastic leukemia. Haematologica, 2086-2094.
M.E. Rytting, E. J. (2016). Final results of a single institution experience with a pediatric-based regimen, the augmented Berlin-Frankfurt-Münster, in adolescents and young adults with acute lymphoblastic leukemia, and comparison to the hyper-CVAD regimen. American Journal of Hematology, 819-823.
N. Göekbuget, A. B. (2010). PEG-asparaginase intensification in adult acute lymphoblastic leukemia (ALL): significant improvement of outcome with moderate increase of liver toxicity in the German Multicenter Study Group for Adult ALL (GMALL) study 07/2003. Blood, 494.
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N. Toft, H. B. (2018). Results of NOPHO ALL2008 treatment for patients aged 1–45 years with acute lymphoblastic leukemia. Leukemia, 32(3), 606-615.
W. Stock, S. L. (2019). A pediatric regimen for older adolescents and young adults with acute lymphoblastic leukemia: results of CALGB 10403. Blood, 1548-1559.
Y. Buyukasik, K. A. (2013). Hyper-CVAD regimen in routine management of adult acute lymphoblastic leukemia: a retrospective multicenter study. Acta Haematologica, 199-205.
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