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TRATAMIENTO ACTUAL DE LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA



En los últimos años, se han agregado estrategias complementarias a la terapia tradicional conocida como 3+7 en los pacientes jóvenes y los hipometilantes (HMA) en los adultos mayores, basado en nuevas vías biológicas de las leucemias mieloides agudas (LMA). Algunos de los nuevos tratamientos fueron designados para ciertos grupos específicos de LMA. Es por eso que se hace fundamental el estudio profundo al diagnóstico y recaída de estas patologías basados en técnicas de citogenética y biología molecular dado que además de factores pronósticos nos otorgan blancos terapéuticos potenciales. El año 2017, la Red Europea de Leucemia (ELN, European Leukemia Net) recomendó el análisis mutacional de FLT3-ITD (incluyendo carga alélica, aunque en el último congreso europeo, NPM1, CEBPA (estatus bialélico), TP53, ASXL1 y RUNx1 además del estudio citogenético y clasifica a los pacientes en tres categorías de riesgo. Basado en el riesgo/beneficio del trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos (TPH), los pacientes del grupo de riesgo adverso y posiblemente de riesgo intermedio se benefician de este procedimiento en la primera remisión completa (CR1).


1) Mutación FLT3-ITD:

La detección de la mutación de FLT-ITD permite la adición en primera línea de midostaurina a la terapia estándar de quimioterapia intensiva con citarabina + idarubicina (daunorrubicina) 7+3. La midostaurina es un inhibidor de tirosina kinasa de primera generación. Esta aprobada por FDA y EMA luego del estudio RATIFY, fase 3 que randomizó a los pacientes con LMA y FLT3 mutado con midostaurina vs placebo en combinación con 7+3. La sobrevida global (SG) y sobrevida libre de eventos (SLE) fue significativamente mayor en el grupo midostaurina vs placebo sin diferencias en los efectos adversos severos. La SG a 4 años fue de 51.4% vs 44% respectivamente. El análisis de subgrupo molecular mostró que la significancia estadística observada en el análisis global es debido a la diferencia lograda en el grupo con mutación FLT-ITD de alta carga alélica (más de 50%) en comparación a mutación FLT3-ITD con baja carga alélica y FLT-TKD en donde no se logró dicha diferencia. La ventaja en la sobrevida se basa principalmente en la menor incidencia acumulada de recaída si TPH no es llevado a cabo. Luego de completar la consolidación con altas dosis de ARAc + midostaurina, este último fue dado por 12 ciclos más como terapia de mantención, siendo en estos casos la evidencia no concluyente por lo que no está claro el rol de la midostaurina como mantención post remisión, siendo el TPH la primera línea posterior a CR1.


2) Expresión de CD33:

En caso de LMA de reciente diagnósticos, los pacientes con expresión de CD33 en los blastos leucémicos se pueden beneficiar de gemtuzumab ozogamicina (GO) en combinación con 3+7. GO es un anticuerpo monoclonal anti CD33. El estudio ALFA0710 randomizó a 280 adultos entre 50 a 70 años para ser tratados con GO los días 1,4,7 vs placebo, en adición a quimioterapia estándar con protocolo 7+3. Los pacientes que lograron RC fueron tratados con 2 ciclos de consolidación con o sin GO dependiente de la randomización. La SLE a 2 años fue de 40.8% con GO vs 17.1% en tratamiento estándar. El metaanálisis publicado (Lancet Oncol. 2014;15(9):986-996.) de 5 trabajos y 3325 pacientes mostró que la adición de GO reduce el riesgo de recaída y mejora la SG a 5 años (OR 0.81 y 0.90, p=0.0001 respectivamente). A 6 años el beneficio absoluto en sobrevida se ve especialmente en paciente con riesgo citogenético favorable (20.7%, OR 0.47, 0.31-0.73; p=0.0006), y marginalmente en riesgo intermedio (5·7%; OR 0·84, 0·75-0·95; p=0·005). Los pacientes con riesgo citogenético desfavorable no mostraron beneficios ((2·2%; OR 0·99, 0·83-1·18; p=0·9). En el estudio AMLSG 09-09, los pacientes con LMA y mutación NPM-1 fueron randomizados a recibir quimioterapia intensiva con o sin GO sin cambios en la SLE, sin embargo, el riesgo acumulado de recaída (CIR) fue menor en la rama GO.

La FDA y EMA aprobaron GO en combinación con quimioterapia intensiva en pacientes con LMA de reciente diagnóstico con expresión de CD33, considerando como el mejor grupo de beneficio aquellos con citogenética favorable.


3) CPX-351:

Para pacientes con diagnóstico de LMA secundaria (LMAs), relacionada con tratamiento (LMAt) o con cambios relacionas a mielodisplasia, el tratamiento con CPX-351, una formulación liposomal de daunorrubicina y citarabina en combinación fija esta recomendado. El estudio inicial fase 2, que comparó CPX-351 con tratamiento intensivo estándar en LMA de pacientes adultos mayores demostró que, en el subgrupo de pacientes con LMAs y citogenética adversa, la tasa de remisión fue mayor con un 57.6% vs 31.6% respectivamente Clin Oncol. 2018;36(26):2684-2692. El estudio fase 3 publicado el año 2014 (Blood. 2014;123(21):3239-3246.) mostró que en pacientes mayores (60 a 75 años) con LMA de alto riesgo o secundaria. La mediana de SG fue 9.56 meses en la rama CPX-351 vs 5.95 meses en rama 3+7, con una tasa de 34% de pacientes que recibieron trasplante alogénico de médula ósea versus un 25% respectivamente. La FDA y EMA aprobaron el CPX-351 en estos subgrupos de LMA.




Tratamiento no intensivo





1) Venetoclax con hipometilantes:

Este subgrupo de pacientes quienes no son candidatos a tratamientos intensivos constituye uno de los principales desafíos en LMA. Los agentes hipometilantes (HMA) como azacitidina (AZA) y decitabina (DEC) constituyen una importante estrategia terapéutica mostrando beneficios en sobrevida comparado con citarabina en dosis bajas (LDAC), sin embargo, las medianas de sobrevida como monoterapia son de aprox. 7 a 8 meses siendo ambas drogas (AZA y DEC) similares (Blood Adv (2020) 4 (10): 2192–2201.). La adición de venetoclax (VEN) a los hipometilantes mostró mejorías sustantivas en la sobrevida. El estudio VIALE-C que comparó venetoclax vs placebo en combinación con LDAC en pacientes no candidatos a tratamiento intensivo, mostrando significativa mejoría en SG (8.4m vs 4.1m) (J Clin Oncol. 2019;37(15):1277-1284). Se probó la combinación AZA-Hipometilantes, como en estudio VIALE-A (N Engl J Med. 2020;383(7):617-629) que mostró que VEN-AZA mejoró la SG en comparación a AZA-Placebo en 14.7m vs 9.6m, con tasas de RC de 36.7% y 17.9% respectivamente. Esta combinación, sin embargo, mostró mayor toxicidad con trombocitopenia severa y neutropenia (neutropenia febril de 42% vs 19%) comparado con AZA-placebo.

La FDA aprobó VEN con HMA o LDAC (EMA aprobó sólo VEN-HMA) en pacientes no candidatos a tratamiento intensivo, siendo hoy VEN-HMA el estándar de cuidado en este subgrupo de pacientes sin publicaciones que comparen directamente VEN con cada uno de los hipometilantes por separado.


2) Glasdegib, inhibidor de la vía de hedgehog (Blood Cancer Discov (2020) 1 (2): 134–145.) es otra droga aprobada por FDA y EMA en LMA en pacientes mayores a 75 años o con comorbilidades. Esta aprobación se basa en el estudio fase 2 randomizadoque comparó LDAC vs LDAC-glasdegib, con medianas de SG de 4.9m vs 8.8m respectivamente.


3) Tratamiento no intensivo con mutación IDH1: Ivosidenib, droga oral que inhibe el IDH1 mutante bloqueando la producción de su oncometabolito el 2-hidroxiglutarato. Esta aprobada por FDA (no EMA) para LMA con pacientes con mutación IDH-1 tanto de novo como refractario/recaído (R/R), mostrando en el estudio fase Ib de 258 pacientes (179 R/R) una tasa de respuesta de 41.6% (RC de 21.6%) con una mediana de duración de respuesta de 9.3m de novo y 6.5 en R/R respectivamente. En un 4% de los casos se observó un síndrome de diferenciación.



LMA RECAIDA


1) Mutación FLT3: Gilteriinib es un inhibidor oral de 2° generación de FLT-3. En el estudio ADMIRAL (N Engl J Med. 2019;381(18):1728-.1740.) se randomizó gilteritinib vs quimioterapia de salvataje en LMA en recaída mostrando mayores tasas de RC o RCi (34% vs 15.4%, con mayor SG (9.3m vs 5.6m respectivamente), siendo los efectos adversos menores en el grupo gilteritinib.

2) Mutación IDH-2: Enasidenib (aprobado por FDA) es un inhibidor oral de IDH-2 como monoterapia en LMA R/R. Aprobado en base al estudio fase 1/2 (Blood. 2017;130(6):722-731. Haematologica. 2021;106(3):894-898.) en que enasidenib monoterapia logró tasas de respuesta de 10.3% con mediana de duración de 5.8meses, mediana de SG de 9.3 meses.

3) Gemtuzumab: Este anticuerpo anti CD33 puede ser adicionada a terapia intensiva en paciente con LMA R/R.


Direcciones futuras:

1) Magrolimab: Anticuerpo anti CD47, que bloquea un checkpoint inmune macrofágico que funciona como señalización antiapoptótico por lo que el magrolimab puede inducir apoptosis. Este fármaco fue probado en un fase Ib con AZA mostrando un 44% de remisión completa (blood. 2019;134(suppl 1):569.).

2) APR-246: Fármaco que restaura la función supresora de tumor de TP53 mutado. En fase ½ con AZA (en mielodisplasia y LMA) mostró una tasa de 64% de respuesta y 63% de RC en pacientes con TP53 mutado (J Clin Oncol.2021;39(14):1584-1594.).








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