Leukemia volume 36, pages1720–1748 (2022)
CAPÍTULO 1:
- Lesiones similares a neoplasias con predominio de linfocitos B
- Leucemia/linfomas linfoblásticos B (LLA-B).
- Proliferación de linfocitos pequeños neoplásicos y preneoplásicos
- Linfomas y leucemias de células B esplénicas
- Linfoma Linfoplasmocítico
- Linfomas Zona Marginal
- Linfoma Folicular
Lesiones similares a neoplasias con predominio de linfocitos B (Tumour-like lesions with B-cell predominance)
Es la primera vez que aparecen clasificados dentro de las enfermedades relacionadas con linfocitos B en el libro de la OMS. Se describe 5 entidades:
- Enfermedad de Castleman unicéntrica
- Enfermedad de Castleman multicéntrica idiopática (virus herpes 8 negativo)
- Enfermedad Castleman multicéntrica asociada a virus Herpes 8
- Linfoadenopatias relacionada con enfermedad por IgG4
- Proliferación linfoide de predominio B nodal o extranodal. Esta condición incluye
o Transformación progresiva de centros germinales
o Mononucleosis infecciosa
o Lesiones con hiperplasia reactiva florida linfoide “tipo-linfoma” o “lymphoma-like”
Leucemia/linfomas linfoblásticos B (LLA-B).
La nueva clasificación nos obliga a profundizar el diagnóstico mediante técnicas complementarias de citometría de flujo, biología molecular y citogenética dado que esta se basa en subtipos genético/moleculares específicos. El término LLA-B NOS sólo se aplica para aquellos casos NEGATIVOS para los estudios mínimos requeridos. La mayoría de las neoplasias de precursores B son clasificadas dependiendo de las ploidías, reordenamientos cromosómicos o de la identificación de alteraciones moleculares iniciadoras de cáncer.
Clasificación LLA-B 2022:
1. LLA B NOS
2. LLA B con hiperdiploidía alta (51 a 65 cromosomas)
3. LLA B con hipodiploidía (≤ 43 cromosomas)
4. LLA B con iAMP21
5. LLA B con fusión BCR-ABL1
6. LLA B con características similares a BCR-ABL1 (BCR-ABL1 like): La importancia de identificar este grupo radica en la posibilidad de adicionar tratamiento dirigido y/o terapia objetivo. Este grupo de LLA-B tiene del punto de vista fisiopatológico, generación de proteínas que generan señalizaciones intracelulares similares a BCR-ABL1. Subgrupos
a. Genes de fusión clase ABL: ABL1, ABL2, CSFIR, PDGFRa, PDGFRb. Este grupo puede
responder a terapia objetivo como dasatinib
b. Señalización vía JAK-STAT:
i. CRLF2, JAK2, EPO-R, TSLP: Inhibidores JAK2
ii. IL2RB: Inhibidores JAK1 y JAK3
iii. TYK2: Inhibidores TYK2
c. Mutación en señalización RAS: KRAS, NRAS, NF1, PTNP11, CBL1, BRAF. Este grupo
puede beneficiarse de inhibidores MEK
d. Subtipos infrecuentes:
i. NTRk3: Crizotinib
ii. PTK2B: Inhibidores FAK
iii. FLT3: Inhibidores FLT3
iv. BLNK: Inhibidores SYK/MEK
v. FGFR1: Sorafenib/Dasatinib
vi. DGKH
7. LLA B con reordenamientos de KMT2A:
a. Este subgrupo tiene reordenamiento que involucra cromosoma 11 (11q23),
antiguamente conocido como MLL. Es considerada de mal pronóstico.
8. LLA B con fusión ETV6-RUNX1: La traslocación más frecuente es 12;21
9. LLA B con características tipo ETV6-RUNX1
10. LLA B con fusión TCF3-PBX1: t(1;19)
11. LLA B con fusión IgH-IL3: t(5;14)
12. LLAB con fusión TCF3-HLF
13. LLA B con otras anormalidades genéticas definidas: Incluyen reordenamientos de NUTM1, DUX4, MEF2D, ZNF384, fusión IgH/MyC
NEOPLASIAS DE CÉLULAS B MADURAS
Proliferación de linfocitos pequeños neoplásicos y preneoplásicos:
Este subgrupo corresponde a proliferaciones monoclonales de linfocitos B, que, si bien clínicamente son asintomáticos, estos pacientes se consideran inmunosuprimidos y con baja respuesta a vacunación. Esto es de vital importancia sobre todo en los adultos mayores, siendo una de las principales causas de muerte en este grupo las infecciones por gérmenes capsulados. Es importante el seguimiento en estos pacientes dado que la linfocitosis suele persistir en el tiempo y acumula diversas mutaciones en el tiempo.
1) Linfocitos B monoclonal (LBM): 3 subtipos
a. Expansión clonal B o linfocitosis B monoclonal (LBM) de baja cuantía: Proliferación
de linfocitos clonales fenotípicamente sugerentes de leucemia linfática crónica (LLC)
con recuentos menores a 500/uL y sin otros hallazgos sospechosos de síndrome
linfoproliferativos (linfoadenopatias o visceromegalias)
b. LBM tipo LLC o linfoma linfocítico de células pequeñas: Linfocitosis monoclonal B
con fenotipo de LLC con recuentos superiores a 500/uL e inferiores a 5000 linfocitos
clonales /uL.
c. LBM no LLC: Cualquier linfocitosis monoclonal fenotípicamente no LLC, sin síntomas
o hallazgos sugerentes de otras neoplasias linfoproliferativas B madura. La mayoría
de los casos corresponde fenotípicamente a origen de zona marginal.
2) Leucemia linfática crónica: Proliferación de linfocitos B maduros fenotípicamente característicos con recuento superior a 5000/uL
No existe la entidad “leucemia prolinfocítica B dada su naturaleza heterogénea. Dentro del diagnóstico diferencial de la anterior condición antes señalada incluye: Variante de linfoma del manto con presencia de IgH:CCND1, progresión prolinfocítica de LLC definido como neoplasia CD5 positiva con más de 15% de prolinfocitos y habiendo descartado linfoma del manto, y otros casos ahora clasificados como leucemia/linfoma B esplénicos con núcleo prominente
Linfomas y leucemias de células B esplénicas.
Esta entidad incluye la leucemia de células velludas (HCL), el linfoma/leucemia de células B con nucléolo prominente (SBLPN), el linfoma de células pequeñas difuso de pulpa roja esplénica (SDRPL) y el linfoma marginal esplénico (SMZL).
A. Leucemia de células velludas: Es una neoplasia B madura con características clínico patológicos distintivos y que presenta en más del 95% de los casos la mutación V600E de BRAF (los otros linfomas esplénicos en general no tienen dicha mutación)
B. Leucemia/linfoma de células B esplénico de nucléolo prominente (SBLPN): Reemplaza a la antigua “leucemia de células velludas variante” y a los casos de leucemia B prolinfocítica CD5 negativo. Esta entidad corresponde a aproximadamente un 0.4% de las neoplasias linfoides crónicas y afecta principalmente a adultos mayores. Estas células neoplásicas tienen un nucléolo prominente y son negativos para los marcadores. tradicionales de leucemia de células velludas como CD25, anexina A1, CD123 y TRAP. Este linfoma es más agresivo de HCL y es resistente a cladribina, siendo necesario la adición de rituximab y bendamustina.
C. Linfoma de células pequeñas difuso de pulpa roja esplénica: tiene hallazgos que se sobreponen entre la HCL y SBLPN que puede ser diagnosticado mediante hallazgos morfológicos e inmunofenotípicos. La relación de la media de intensidad de fluorescencia (MFI) entre CD200 y CD180 menor a 0,5 por citometría de fujo favorece el diagnóstico de SDRPL sobre HCL, SMZL y SBLPN. Estas condiciones pueden ser mejor discriminadas por el análisis patológico del bajo. En ausencia de esplenectomía, el análisis de médula ósea muestra que las características de SFRPL tiene un patrón de predominio intrasinusoidal, mientras que SMZL y SBLPN tiene un patrón de crecimiento diverso en la médula ósea y la HCL muestra un patrón típico difuso con fibrosis (reticulina). En ausencia de esplenectomía, sin embargo, la distinción es compleja y a veces imposible.
Linfoma Linfoplasmocítico:
Se reconocen dos subtipos de linfoma Linfoplasmocítico (LPL)
A. Linfoma Linfoplasmocítico/macroglobulinemia Waldenström
a. MYD88 L265P positivo (> 90%)
b. MYD88 L265P negativo
La demostración de la mutación L265 de MYD88 es una herramienta que permite el diagnóstico diferencial de LPL con linfomas de zona marginal con diferenciación plasmocitoide y de mieloma múltiple, siendo estos dos últimos negativos (existen excepciones raras de MZL con mutación positiva). La mutación de CXCR4 ocurre en 40% de los LPLs, concomitante con mutación de MYD88. Es deseable que se realice la mutación de CXCR4 sobre todo en pacientes en quienes se plantea el uso de inhibidor de Kinasa de Brutton sobre todo que en los casos wild type, aumento el riesgo de transformación a linfomas de alto grado y resistencia a iBTK.
B. LPL no Waldenström:
a. Con proteínas monoclonales IgA o IgG
b. LPL no secretor
c. LPL IgM sin compromiso de médula ósea
Linfomas Zona Marginal:
Neoplasia de células B maduras de tamaño pequeño típicamente CD5 y CD10 negativo. Estas células pueden tener diferenciación plasmocítica y la asociación con folículos linfoides reactivos es común. Existen características comunes a los subtipos como son la trisomía del cromosoma 3 y 18, sin embargo, hay características genético/moleculares propias de cada subtipo
1. Linfoma de zona marginal extranodal asociado a mucosa (EMZL)
a. Anexos oculares:
i. Ganancia de 6p y pérdida de 6q
ii. Mutación/deleción de TNFAIP3
b. Glándulas salivales:
i. Mutación GPR34
c. Tiroídeo:
i. Mutación de PD-L1 (CD274)
ii. TNFRSF14
iii. TET2
d. Gástrico y pulmonar: Traslocaciones que involucran a MALT1 como t(11;18)
(q21;q21) que resultan en la proteína de fusión BIRC3/MALT1
2. Linfoma de zona marginal nodal (NMZL):
a. Ganancia de cromosoma 2p y 6p, y pérdida de 1p y 6p
b. Variantes somáticas de KMT2D, PTPRD, NOTCH2, KLF2
3. Linfoma de zona marginal pediátrico (pNMZL)
4. Linfoma de zona marginal primario cutáneo (PCMZL):
a. Mutación FAS
Linfoma Folicular. Incluye los siguientes subtipos:
1. Linfoma Folicular
a. Linfoma Folicular clásico (85%) (cFL): tienen una histología clásica caracterizado
por un patrón de crecimiento folicular que contienen centrocitos y centroblastos y
que tienen el gen de fusión IgH/BCL-2, de la t(14;18). Se pueden clasificar aún según
el número de centroblastos como cFL grado 1 (0-5 centroblastos en campo de alta
potencia), grado 2 (6-15 centroblastos en campo de alta potencia) y grado 3 (› 15
centroblastos)
b. Linfoma folicular de células grandes B (FLBL): Similar a linfoma folicular grado 3B
de OMS 2016
c. Linfoma folicular de características infrecuentes (uFL)
i. Subtipo blastoide y Variante de centrocitos grandes: Ambas asociadas a mal
pronóstico y debe ser diferenciada del linfoma difuso de células grandes B con
reordenamiento de IRF4
ii. Predominio crecimiento de patrón difuso: Asociado a grandes tumoraciones
inguinales, expresión de CD23, ausencia de fusión IgH/BCL2 y mutación de
frecuente de STAT6 junto con deleción de 1p26 o mutación TNFRSF13
2. Neoplasia de células B folicular in situ
3. Linfoma folicular de tipo pediátrico
4. Linfoma folicular de tipo duodenal